Nasce il 14 luglio del 1916 a Palermo, dove il padre, Giuseppe Levi, di origine triestina, insegnava in quegli anni, anatomia comparata all'Università. Più tardi egli divenne un biologo e un istologo di grande fama. La madre, lombarda, era figlia di Carlo Tanzi, avvocato socialista, amico di Turati. Nel 1919 la Famiglia Levi si trasferisce a Torino. Nel 1935 Natalia consegue la maturità classica e si iscrive alla Facoltà di Lettere. Frequenta i corsi di Augusto Rostagni e Ferdinando Neri. Scrive e pubblica i primi racconti su "Solaria", "Il Lavoro", "Letteratura" (1934-1937).

Nel 1937, la scrittrice porta a termine la sua traduzione di "Alla ricerca del tempo perduto", di Marcel Proust, e la sua opera viene pubblicata nella collana "Gli Struzzi", dell'Einaudi, nel 1946.
Nel 1938 sposa Leone Ginzburg. Nel 1940 segue il marito al confino in Abruzzo, a Pizzoli, un villaggio a quindici chilometri dall'Aquila, coi figli Carlo e Andrea. All'Aquila nasce la figlia Alessandra. Nel 1942 pubblica, presso la casa editrice Einaudi, il suo primo romanzo, "La strada che va in città", con lo pseudonimo di Alessandra Tornimparte. Nel 1943, il 26 luglio, Leone Ginzburg lascia il confine, rientra a Torino e di lí passa a Roma, dove in settembre comincia la lotta clandestina.

Il primo novembre, coi tre figli, Natalia raggiunge il marito a Roma, in un alloggio di fortuna in via XXI Aprile. Il 20 novembre Leone è arrestato dalla polizia italiana nella tipografia clandestina di via Basento. È trasferito nel braccio tedesco di Regina Coeli dove muore il 5 febbraio del 1944. Dopo una provvisoria sistemazione nel convento delle Orsoline al Nomentano, la Ginzburg si trasferisce con i figli a Firenze, in casa della zia materna. Dopo la liberazione di Firenze ritorna a Roma in ottobre: prende alloggio in una pensione valdese a S. Maria Maggiore, poi nella casa di un'amica, nel quartiere Prati.

È assunta come redattrice dalla casa editrice Einaudi. Nel 1945 ritorna a Torino. Nel 1947 pubblica il romanzo "È stato così". Nel 1950 sposa Gabriele Baldini, professore incaricato di Letteratura inglese. Si trasferisce nuovamente a Roma con il marito, nel 1952. Qui pubblica il romanzo "Tutti i nostri ieri". È a Londra, nel 1960, con il marito Baldini, chiamato a dirigere l'Istituto Italiano di cultura. Nel 1961 pubblica "Le piccole virtù".

Nel 1962 è la volta del romanzo breve "Le voci della sera". Nel 1963 pubblica il romanzo autobiografico "Lessico famigliare". Nel 1965 scrive, per l'attrice Adriana Asti, la commedia "Ti ho sposato per allegria," che viene rappresentata con successo. Seguono nel 1968 le commedie "L'inserzione" e "La segretaria". Nel 1970 la Ginzburg pubblica la raccolta di saggi "Mai devi domandarmi". Nel 1973 pubblica la raccolta di commedie "Paese di mare" e il romanzo, metà narrativo e metà epistolare, "Caro Michele" dal quale è stato tratto il film omonimo del regista Mario Monicelli (1976). Nel 1974 pubblica la raccolta di saggi e di articoli "Vita immaginaria". Nel 1977 scrive, col titolo "Famiglia", due racconti lunghi, "Famiglia" e "Borghesia". Nel 1983 pubblica la ricerca storico-epistolare "La Famiglia Manzoni". È eletta deputata alla Camera nel gruppo degli Indipendenti di sinistra. Nel 1984 pubblica il romanzo epistolare "La città e la casa" e nel 1990 il saggio "Serena Cruz o la vera giustizia".

Nel 1991 muore, durante la notte tra il 6 e il 7 ottobre, nella sua casa di Roma.

La casa editrice Einaudi pubblica, nel 1999, il romanzo postumo "È difficile parlare di sé," testo integrale di una serie di conversazioni radiofoniche in cui la Ginzburg racconta la propria vita e la propria opera letteraria. La cifra stilistica della Ginzburg, assai riconoscibile, consiste in una scrittura frammentata, sintatticamente semplice, appresa alla scuola dei narratori americani, anche attraverso la mediazione di Vittorini e Pavese. L'universo che interessa la Ginzburg si circoscrive entro il miscrocosmo della famiglia, delineato con acuta precisione nelle sue dinamiche interne: una viva attenzione ai particolari quotidiani, agli eventi minimi, alle sfumature psicologiche, ai gesti usuali. Pur dodata di sicura sensibilità storica e sociale (testimoniata dall'impegno politico e dall'attività di polemista), la Ginzburg privilegia nella scrittura inventiva la dimensione privata, soffermandosi su piccole storie di esistenze oscure, scandite da quei fatti elementari (nascita, amore, matrimonio, maternità, morte) che rappresentano "il rapporto psicologico col mondo" (Garboli).